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病例解读｜进行性感觉性共济失调，常见病因全阴性，如何一步步锁定CANVAS？

撰文 | 医学界报道组

一位74岁男性，5年来双足麻木、步态不稳，常规病因筛查全部阴性。神经传导检查提示严重感觉轴索性多发性神经病，但无法明确病因。完善神经超声和皮肤活检后，诊断方向逐渐清晰，最终经基因检测诊断为一个极易漏诊的罕见遗传病[1]。

案例回顾[6]

患者，男性，74岁。5年前无明显诱因出现双足麻木，此后逐渐出现步态不稳，黑暗中行走时尤为明显。症状缓慢进展，无急性加重，逐渐影响日常生活。追问病史，患者有5年慢性咳嗽史，曾因软腭问题行耳鼻喉手术，但咳嗽未见缓解。无神经系统疾病家族史，无神经毒物接触史。

神经系统查体：宽基步态，四肢腱反射消失，踝关节及膝关节振动觉减退，手部指间关节振动觉正常。痛温觉正常。无前庭或小脑受累体征，眼动正常，无眼震。复合自主神经症状评分（COMPASS-31）无异常。闭目难立征（Romberg征）阳性。肌力正常。

定位诊断：缓慢进展的感觉性共济失调、远端麻木、腱反射消失、肌力正常，这一组合提示大直径有髓感觉纤维受累。核心鉴别在于长度依赖性感觉轴索性多发性神经病与感觉神经元病，二者病因和诊断路径不同。

第一步：排除常见获得性病因

面对此类患者，首先需系统排查最常见的获得性病因：

• 代谢性：糖尿病、肾功能不全、肝病、甲状腺功能障碍

• 营养性：维生素B12、维生素B1缺乏

• 感染性：人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染

• 自身免疫性：干燥综合征、副肿瘤性感觉神经元病

• 其他：副蛋白血症、化疗相关神经毒性、酒精滥用

同时需考虑后索病变所致感觉性共济失调，如维生素B12缺乏性亚急性联合变性、铜缺乏性脊髓病、副肿瘤或感染性脊髓病。但该患者无锥体束征，无营养缺乏、恶性肿瘤或系统性感染线索，上述病因可能性较小。

实验室检查逐一排除了糖尿病、肝肾功能异常、甲状腺功能障碍、维生素B12和B1缺乏、HIV/HCV感染、干燥综合征、副肿瘤性感觉神经元病及副蛋白血症。诊断一时陷入僵局，患者被初步诊断为特发性多发性感觉神经病。

第二步：神经电生理——明确模式，但无法确定病因

神经传导检查（NCS）显示：四肢感觉神经动作电位（SNAP）全部消失，复合肌肉动作电位（CMAP）保留，符合严重感觉轴索性多发性神经病。

然而，这一发现在病因学上并无特异性。晚期轴索性多发性神经病与感觉神经元病在电生理上表现相似——当所有SNAP均消失时，NCS存在“地板效应”，无法进一步区分。换言之，NCS帮我们确认了“是什么模式”，但无法回答“为什么”。

第三步：神经超声与皮肤活检——突破诊断瓶颈

在常规检查无法明确病因的情况下，医生加做了两项关键检查。

神经超声显示：双上肢神经横截面积（CSA）对称性减小，以正中神经和尺神经前臂段为著。正中神经前臂CSA仅3mm²（健康对照6.3mm²），尺神经前臂CSA仅3mm²（健康对照5.5mm²）。

这一发现意义重大：

• 长度依赖性轴索性多发性神经病：CSA通常正常

• 脱髓鞘性神经病：通常神经增粗

• 遗传性感觉神经元病：上肢神经CSA减小，反映背根神经节感觉神经元变性后的继发性神经萎缩

神经超声在SNAP消失时仍能提供重要信息，弥补了NCS的“地板效应”。

皮肤活检显示：远端腿部表皮内神经纤维严重缺失，但自主神经支配相对保留（汗腺和立毛肌仍有神经支配）。

这种躯体感觉与自主神经分离的模式，是CANVAS的典型组织学特征，有助于与获得性神经病相鉴别——后者通常躯体与自主神经纤维同时受累。

值得注意的是，患者床边痛温觉检查正常，但皮肤活检却显示表皮内神经纤维严重缺失。这一矛盾可能反映了床边感觉检查的敏感性有限，以及残留小纤维功能仍足以维持临床可检测的痛温觉。

第四步：基因检测——锁定病因

结合神经超声（上肢神经CSA减小）和皮肤活检（躯体与自主神经分离）的独特发现，医生高度怀疑RFC1重复扩增相关疾病，即小脑性共济失调、神经病和前庭反射消失综合征（CANVAS）。

随后，靶向基因检测证实了双等位基因RFC1 AAGGG重复扩增。

关键提示：RFC1重复扩增无法通过标准二代测序基因组合检测，必须进行靶向检测。这凸显了仔细临床表型分析在引导基因检查中的重要性——若无神经超声和皮肤活检的提示，该诊断可能被长期遗漏。

认识CANVAS：一个极易漏诊的老年感觉性共济失调

CANVAS是一种由RFC1基因双等位基因内含子重复扩增引起的晚发性神经退行性疾病，是成人起病感觉性共济失调和感觉神经元病的常见遗传病因。

经典三联征：

• 小脑性共济失调

• 双侧前庭反射消失

• 感觉性神经病

然而，许多患者最初仅表现为孤立性感觉神经病，导致诊断延迟。本例患者即无明确小脑或前庭症状，仅表现为感觉性共济失调。

慢性咳嗽是CANVAS日益被认识的早期特征性表现，可在神经系统症状出现前数年出现。本病例中，患者5年慢性咳嗽史，曾接受软腭手术但未改善——这一细节在诊断中起到了重要提示作用。慢性咳嗽在CANVAS中的机制尚不完全明确，可能与脑干咳嗽中枢或迷走神经传入纤维受累有关。

神经超声在CANVAS中的价值：上肢神经CSA减小与遗传性神经节病的严重轴索丢失相关。相反，脱髓鞘性神经病通常显示神经增粗，而大多数长度依赖性轴索性多发性神经病CSA正常。因此，神经超声可作为CANVAS的生物标志物，尤其在NCS无法区分轴索性与神经元病时。

皮肤活检在CANVAS中的价值：典型表现为表皮内神经纤维密度降低，且存在躯体严重失神经与自主神经相对保留的分离现象。这种选择性模式虽罕见报道，但可能是CANVAS的组织学标志。

诊断意义与临床启示

早期识别CANVAS至关重要，尽管目前尚无疾病修饰治疗，但支持性干预可改善生活质量：

• 前庭康复：改善平衡和步态

• 物理治疗：维持肌力和活动能力

• 跌倒预防：减少外伤风险

准确诊断还可避免不必要的免疫治疗——这类治疗在特发性神经病患者中常被经验性使用，不仅无效，还可能带来不良反应。

参考文献：

[1]Di Pietro G, Falco P, Galosi E, et al. Clinical Reasoning: A Patient With Progressive Sensory Neuropathy Using Nerve Ultrasound and Skin Biopsy to Refine Diagnostic Reasoning. Neurology. 2026;107:e218486.

责任编辑：老豆芽

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