上海
在很多人的印象里，似乎只有那些“烟不离手”的人才更容易得肺癌。但事实上，吸烟并不是肺癌风险的全部，其风险可能早就悄悄写进了基因里。
近日，来自哈佛大学等机构的研究团队发表于Science的一项覆盖超过330万人的大规模研究发现，携带遗传性EGFR T790M变异的人患肺癌风险显著升高，尤其是不吸烟者风险更高。
DOI：10.1126/science.aec0473
很多关注肺癌的人对EGFR其实并不陌生。不过，这项研究关注的却不是肿瘤形成之后才出现的EGFR变化，而是从出生时就存在，可以随遗传传递的胚系EGFR T790M变异。
过去，研究者已经在一些肺癌家族中发现了它。但它实在太少见，以往研究往往只能找到几个家庭或者几十名携带者，很难评估和测算，如果天生携带EGFR T790M变异，患肺癌的风险上升的幅度。
这一次，研究团队把样本量扩大到了百万级，他们借助23andMe研究队列，在超过1000万名参与者中发现了641名EGFR T790M携带者。进一步用于肺癌病例-对照分析的337万余人中，大约每15,850人就有1名携带者。
超330万人数据揭示EGFR T790M与肺癌的关联
调整了年龄、性别、遗传背景、吸烟情况等因素后，研究者发现，携带EGFR T790M的人，肺癌风险大约是不携带者的25倍。
随后，研究者把人群按吸烟情况分开看。结果，在从不吸烟的人群中，携带EGFR T790M的人患肺癌的风险大约是不携带者的61.7倍。
而对于曾经吸烟的人，T790M携带者患肺癌的风险大约是不携带者的10.6倍。
不同吸烟状态下，EGFR T790M与肺癌的关联
为何从不吸烟的人，携带EGFR T790M变异，患肺癌的风险反而更高呢？
研究者指出，从不吸烟的人原本患肺癌的基础风险比较低，但如果EGFR T790M带来额外风险，患肺癌的相对变化就会更加突出。
但话又说回来，既然EGFR T790M变异具有遗传性，它会不会同时抬高其他癌症的风险？
于是，研究者又进一步评估了EGFR T790M变异携带者与乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌以及多种血液系统恶性肿瘤等17类癌症的关联。结果，携带者与这些癌症之间没有表现出显著关联。
EGFR T790M与不同癌症之间的关联
从机制上来说，EGFR T790M本身致癌信号较弱，携带者可以正常发育，但它会让肺上皮处于一种易感状态。真正进展为肺腺癌，通常还需要肺细胞再获得一个经典的EGFR激活突变，并且与T790M位于同一条等位基因上，两者协同增强致癌信号，才足以推动恶性转化。
总体而言，上述研究揭示了，遗传性EGFR T790M变异是一种与肺癌风险密切相关的胚系易感因素，尤其在不吸烟人群中更为突出，但它并不显著推高其他多种癌症的风险。
参考资料：
[1]LoPiccolo J, Micheletti S, Shi J, et al. Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk. Science. 2026;393:eaec0473. doi:10.1126/science.aec0473.
来源 | 梅斯学术
撰文 | 星子/JY
编辑 | 目兮
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