导读

近日，北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授团队应邀在Cell Press旗下期刊 《Chem》杂志发表题为“Opportunities for merging biosynthesis and biocatalysis”的Perspective文章，系统总结了生物合成与生物催化交叉融合的最新进展、核心策略与未来方向。文章提出，生物合成与生物催化正从并行发展走向深度融合，将为复杂功能分子高效构建、天然产物药物研发和可持续化学制造提供新范式。

过去数十年里，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学的快速发展，使天然产物生物合成途径的解析变得更加高效。一系列重要天然产物的生物合成逻辑不断被揭示，相关酶库持续扩展。与此同时，生物催化蓬勃发展，已经成为一种高效、实用和绿色可持续性的化学合成策略，并逐渐在合成化学中得到更多应用，与传统的金属和有机催化一起共同推动合成化学的发展。北京大学化学与分子工程学院，北大-清华生命科学联合研究中心雷晓光教授团队长期开展新型生物合成酶的挖掘，酶学机制，酶工程改造与生物催化研究。近期在相关领域中做出了多项开拓性研究成果（Science2026; Cell2026a, Cell2026b; Nature2025; Science2024; Nat. Synth.2024; Acc. Chem. Res.2024; Nat. Catal.2021; Nat. Chem.2020, etc.）。

近日，雷晓光教授团队应邀在Cell Press旗下期刊 《Chem》杂志发表题为“Opportunities for merging biosynthesis and biocatalysis”的Perspective文章，系统总结了生物合成与生物催化交叉融合的最新进展、核心策略与未来方向。文章提出，生物合成与生物催化正从并行发展走向深度融合，将为复杂功能分子高效构建、天然产物药物研发和可持续化学制造提供新范式。

图1：生物合成与生物催化的融合机遇

综述系统梳理了Diels–Alder环化、Pictet–Spengler反应、酯化与酰胺化、C–H活化、aldol反应及自由基/卡宾转移等关键生物催化反应，并将发展策略归纳为四类：直接应用天然生物合成酶、通过蛋白质工程提升性能、重编程酶以获取非天然反应性、由未满足的合成需求驱动新酶发现。文章强调，生物催化需求正在反向推动生物合成研究从“分子中心”向“功能驱动”转变。

在此框架下，雷晓光教授团队在近年来也取得了一系列开拓性的科学发现：其一，团队针对分子间Diels–Alder酶开展挖掘、机制与合成应用研究，提出多样性导向的化学-酶法合成新策略，实现D-A产物的高效衍生和制备 (Nat. Chem.2020, 12, 620; Nat. Catal.2021, 4, 1059; Nat. Commun.2024, 15, 2492; Acc. Chem. Res.2024, 57, 2166）。其二，利用去甲乌药碱合酶NCS催化的不对称Pictet–Spengler缩合，与区域选择性酶甲基化或化学功能化结合，建立一锅顺序过程，实现克级规模合成多种BIA单体，并完成八种双苄基异喹啉生物碱（bisBIAs）的模块化全合成 (Angew. Chem. Int. Ed.202564, e202414340.)。其三，借助一系列氧化酶（AvmOs）发展化学酶法策略，完成具有抗肿瘤、抗生素活性天然产物alchivemycin A的化学酶法全合成 (Nat. Synth.2024, 3, 1124–1133.)；通过对最后一步AvmO1进行理性工程化改造，显著提高其对非天然底物的活性。其四，将醛脱氢酶ALDH重编程为氧化酰胺形成酶OxiAms，以氧气为唯一氧化剂，直接偶联醛或醇与胺，合成多种药物酰胺和天然产物酰胺，展示了近原子经济性的生物催化酰胺合成路线 (Science2026, 391, eadw3365.)。

展望未来，人工智能辅助结构与功能预测、AI指导的定向进化、自动化高通量实验和多组学数据拓展，将显著加速酶的发现、优化和应用。随着复杂天然产物酶功能预测、膜蛋白表达筛选和通用的高通量筛选平台等方面的迅速发展，新的酶化学空间将被不断打开，两领域融合的最大机遇仍在未来。

北京大学雷晓光教授为论文的通讯作者，雷晓光团队博士后吴东山和王进为该论文的共同第一作者。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、新基石基金会等项目和单位的资助。

原文链接：//doi.org/10.1016/j.chempr.2026.103254

来源：北京大学