糖尿病是 危害人类健康和生命的 重要代谢性 慢性 疾病， 人们传统认知， 肥胖是 病态，也是诱发糖尿病 主要的危险因素之一。然而，临床 显示 并非所有肥胖个体都会发展为糖尿病，部分人群可 长时间 保持相对正常的血糖，即 呈 “ 代谢健康型肥胖 ” 。这种明显的个体差异提示， 肥胖应激在导致代谢 向糖尿病 演 进过程中，可能存在 机体 代谢状态由 “ 可代偿 ” 向 “ 失代偿 ” 转变 的关键调控 节点。

越来越多研究表明，氧化还原状态改变是肥胖失控及糖尿病发生发展的重要生化特征。已知活性氧（reactive oxygen species，ROS）并非是单纯有害代谢产物，适量ROS能作为信号分子参与正常代谢调控，而当ROS持续积累、超过机体抗氧化制约能力时，则可导致氧化应激过度即氧化还原状态失衡，如不适时干预即会丧失代偿修复能力、促进代谢功能紊乱。

然而，如何识别这一临界状态以实现早期预警和精准干预，一直是悬而未决的科学难题。

近日，复旦大学刘珊林教授和施冬云教授氧还医学研究团队，会同上海交通大学第六医院、同济大学附属东方医院和香港大学相关专家，在该领域经多年研究获得突破，研究成果在国际氧化还原学术领域顶级期刊Redox Biology上发表，题为 “Redox-Driven PCK1 Sulfenylation: An Early Warning Signal for Progression from Metabolically Healthy Obesity to Diabetes”。该研究首次发现，随氧化负荷积累，肝脏糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）发生以Cys288为关键位点的可逆性次磺酸化（sulfenylation），并通过特异性增强PCK1酶活性，促进肝脏糖异生通路和葡萄糖输出。这一发现也揭示了氧化还原状态直接调节糖代谢关键酶及调控诱发肥胖糖尿病的全新机制。

研究显示，在人群样本和长期高脂饮食动物模型中观察到，肥胖早期虽然氧化负荷已呈现升高，但机体抗氧化系统仍能进行自身代偿调节；但随着负荷进展加重，这种代偿能力会逐渐下降，并最终呈现失代偿和糖代谢异常；与此同时，肝脏PCK1氧化修饰及糖异生活性逐渐增强；这也提示PCK1是连接氧化还原调节与异常肝糖输出的关键分子节点。

文章进一步研究发现，ROS可直接促进PCK1的可逆性次磺酸化。质谱分析鉴定 Cys288为关键氧化感受位点；当该位点突变后，PCK1对氧化应激的活化效应显著减弱，说明Cys288氧化修饰是PCK1响应ROS并增强催化活性的关键分子机制。文章动物和细胞实验还证明，在PCK1次磺酸化修饰的窗口期经抗氧化干预，降低肝脏氧化负荷后，PCK1氧化修饰及糖异生活性均受到抑制和逆转，高血糖表型也得到改善，这些重要结果支持了肥胖与糖尿病之间存在“ROS积累—PCK1氧化修饰—糖异生特异增强”这一特异的氧化还原调控轴；这也为识别代谢健康型肥胖早期向糖尿病进展提供了预警信号和指导可精准干预的靶点。

这项研究也是复旦大学自由基医学课题组前期开展氧化还原调控代谢研究的进一步深入和延伸的成果。团队此前在 eLife 发表文章发现，AMPK是氧还平衡前哨标志物，在较低氧化负荷下，即生理性ROS可通过促进AMPK谷胱甘肽化激活AMPK，增强葡萄糖利用并帮助维持代谢稳态；在本研究中进一步发现，当氧化负荷持续升高时，氧化还原调控呈现出由AMPK谷胱甘肽化代偿增强占优势向PCK1次磺酸化增强转变的特征。

AMPK谷胱甘肽化占主导，显示有利于维持葡萄糖代谢平衡；而随着氧化负荷持续积累和抗氧化代偿能力下降，PCK1次磺酸化逐渐增强，同时推动肝糖异生激活和葡萄糖输出。文章指出，AMPK谷胱甘肽化与PCK1次磺酸化氧化修饰的动态变化，反映机体由生理性氧化还原调控向病理性氧化应激转变的过程，即呈现肥胖向糖尿病进展的早期预警。

文章还提示，由于ROS同时具有生理信号和病理效应，抗氧化干预的时机需要充分考虑机体的氧化还原状态和PCK1可逆次磺酸化氧化修饰的演变。该研究也是“氧化还原平衡与重大疾病防诊治新策略”香山科学会议后，为推进开展多学科攻关重大代谢性疾病早期防冶研究所取得令人瞩目的进展性成果；也为理解代谢健康型肥胖向糖尿病演变的分子机制、以及探究基于氧化还原的早期预警及精准干预提供了理论依据和新的思路。

图 肥胖向糖尿病进展过程中氧化还原状态由代偿向失代偿转变

参考文献：

Meiling Wu, et al. Redox-Driven PCK1 Sulfenylation: An Early Warning Signal for Progression from Metabolically Healthy Obesity to Diabetes. Redox Biology, 2026, Article: 104419.