四川
衰老的特征是进行性功能衰退，并伴有独特的转录组和表观遗传学改变。尽管通过山中因子进行部分重编程可以逆转这些特征并改善细胞功能，但毒性和疗效问题限制了其体内应用，因此需要寻找其他抗衰老干预措施。
2026年10月14日，哈佛大学乔治·丘奇团队在Nature Aging杂志发表题为“Transcriptomic reprogramming screen identifies SRSF1 as a regulator of aging”的文章。
该研究在人成纤维细胞中开发了一种可解释的转录组年龄预测模型，并进行了cDNA过表达筛选，以鉴定能够将衰老转录组重编程为年轻状态的因子。该筛选鉴定出RNA加工和剪接因子SRSF1是细胞衰老的调节因子，并证实其能够在不丧失细胞特性的情况下产生显著的年轻转录特征。
体外实验表明，SRSF1的诱导表达可通过减少衰老、蛋白质稳态应激和炎症信号传导来恢复年轻表型。在老年小鼠中，诱导SRSF1表达可使衰弱进展减少44%，并使中位寿命延长14%。
研究人员首先利用不同年龄人类皮肤成纤维细胞的 RNA-seq 数据，筛选出组蛋白甲基化、WNT 信号、内质网质量控制等 7 个与衰老相关的生物学过程，并基于 292 个基因构建转录组年龄预测模型。该模型在独立测试集中能准确识别年龄变化，为定量评估细胞转录状态及筛选抗衰老调控因子提供了工具。
随后，在来自不同年龄供体的原代成纤维细胞中，研究人员对 89 个候选基因及相关对照进行过表达筛选，并结合转录组年龄、SA-βGal 活性、蛋白酶体活性和线粒体膜电位进行评估，发现SRSF1能够在不同供体细胞中较稳定地降低转录组年龄，其效果与 OSKM 相当。
进一步研究人员发现，SRSF1 在多个老年供体成纤维细胞中均能降低转录组年龄，并下调细胞外基质组织和黏着斑相关程序、上调核糖体生物发生与 RNA 剪接通路。可变剪接分析进一步发现，SETDB1、CXXC1、OS9 和 UBE2G2 等基因同时受到表达或剪接层面的调控。这些结果表明，SRSF1 可能通过协调基因表达与 RNA 加工，重塑衰老相关的细胞稳态网络。
与 OSKM 诱导的成纤维细胞标志物下降及多能性基因激活不同，SRSF1 处理总体保留了成纤维细胞身份，未引起典型的多能性重编程程序。转录组比较也显示，SRSF1 处理后的细胞仍接近未重编程的成纤维细胞状态。此外，在连续诱导 5 天并撤除诱导 2 天后，转录组年龄仍比对照低约 11 年。
在老年成纤维细胞中，SRSF1 诱导使 SA-βGal 活性降低约 70%、蛋白酶体活性降低约 46%，并使 NF-κB 核内信号强度下降约 33%。转录组分析还显示，衰老及 SASP 相关程序受到抑制，而蛋白稳态和 DNA 修复相关程序上调。值得一提的是，SRSF1 mRNA 转染同样能够降低衰老相关指标，划痕实验则显示伤口闭合中点所需时间缩短约 50%。
利用 AAV 递送系统在老年小鼠中诱导 SRSF1 表达，研究人员发现皮肤创伤修复呈改善趋势。进一步的长期实验显示，SRSF1 组虚弱指数的累积速率降低约 44%，联合模型也提示生存结局改善。尽管部分单项虚弱指标的证据并不一致，整体虚弱轨迹仍支持 SRSF1 可能改善老年小鼠的生理状态。
最后，在老年小鼠寿命实验中，SRSF1 组中位寿命由 778 天增加至 886 天，延长约 14%；组织分析还显示，多个器官的衰老相关转录程序发生变化，其中肝脏的转录响应较为突出。在线虫中，敲低 SRSF1 同源基因 rsp-3 可部分削弱 raga-1 突变带来的寿命延长效应，提示 SRSF1 相关调控可能与 mTORC1 相关长寿通路存在联系。
总而言之，该研究通过转录组重编程筛选发现 SRSF1 可在保留细胞身份的同时改善多项衰老相关表型，并在老年小鼠中减缓虚弱累积、延长中位寿命，为基于 RNA 加工调控的抗衰老策略提供了新的实验依据。
参考文献：
//www.nature.com/articles/s43587-026-01234-8
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