上海
就像水管积垢会堵住水路，大脑里胆固醇如果堆多了，也会变成“垃圾堵块”。帕金森病里α-突触核蛋白异常聚集的原因还没完全理清，胆固醇代谢失衡会不会在里面推波助澜，是值得深挖的问题。
基于此，2026年10月20日，南京医科大学曹磊、鲁明、南京中医药大学王秋玲等团队在《nature neuroscience》杂志发表了“Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson’s disease”揭示了ABCA1介导的胆固醇转运失调驱动帕金森病的神经退行性变。
研究发现，ABCA1蛋白异常升高会打破胆固醇平衡，促使胆固醇在神经元堆积，损伤自噬、加重 α-突触核蛋白病理。敲低Abca1或使用抑制剂柠檬酸镁，能保护多巴胺神经元。该研究揭示了帕金森病一条胆固醇相关致病通路，抑制 ABCA1有望用于治疗。
图一 是谁在帕金森脑内囤积胆固醇？
作者首先分析帕金森患者黑质转录组，发现胆固醇代谢通路明显异常。
他们用两种经典帕金森小鼠模型验证：6-OHDA 模型和α-突触核蛋白原纤维模型，两种小鼠都慢慢出现运动障碍、多巴胺神经元受损，黑质和纹状体的胆固醇不断堆积。统计显示胆固醇越高，存活的多巴胺神经元越少、星形胶质细胞活化越明显，说明胆固醇异常和病变紧密相关。
团队筛查胆固醇相关基因，锁定Abca1；小鼠和患者脑组织样本都看到 ABCA1 表达上调，而其他胆固醇合成基因的变化并不稳定，这说明 ABCA1 主导的胆固醇转运，很可能参与帕金森病进展。
图二 胆固醇堵在溶酶体，会助长α‑突触核蛋白吗？
作者接着探索胆固醇伤神经元的机制。
给神经元外加胆固醇，会造成细胞死亡、神经突起断裂，在 SH‑SY5Y 多巴胺样细胞里也是浓度越高毒性越强。低浓度胆固醇停在细胞膜上，高浓度胆固醇却大量堆积在溶酶体内，而不是线粒体、内质网。溶酶体负责清理垃圾蛋白，胆固醇堆积后，不管有没有 α‑突触核蛋白原纤维刺激，细胞里的 α‑突触核蛋白都会变多。
说明胆固醇堆积在溶酶体，阻碍它清理α‑突触核蛋白，最终造成神经元损伤。
图三 敲低ABCA1，能稳住帕金森的病理进展吗？
作者最后测试敲低 ABCA1 能不能改善 α‑突触核蛋白原纤维引发的病变。于是分别在多巴胺能神经元、星形胶质细胞里特异性下调 Abca1：两种方式都能改善小鼠运动障碍，减少多巴胺神经元死亡，降低黑质胆固醇含量，同时减轻星形胶质、小胶质细胞的过度活化。
在神经元里敲低 Abca1，还能下调α‑突触核蛋白、抑制mTOR‑S6K1通路；而星形胶质细胞敲低 Abca1，则会阻断ABCA1-GPR155通路。
这说明，抑制 ABCA1可以降低脑内胆固醇、减轻病理，胆固醇下降也和胶质细胞活化减少有关。
总结
综上所述，本研究阐明了ABCA1在帕金森病发病机制中此前未被认识的细胞类型特异性功能。ABCA1介导的胆固醇转运失调是帕金森病中脑胆固醇稳态紊乱的基础。这些发现极大地推进了对帕金森病相关脑胆固醇稳态失衡的理解，并为帕金森病提供了遗传学和药理学治疗策略。
文章来源
//doi.org/10.1038/s41593-026-02487-7
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