作者：罗宾

出品：明亮公司

11月5日，Anthropic公布其生物学研究团队的一项新成果：借助Claude，研究人员首次解析出原核生物相关Vault（穹窿颗粒）的完整三维结构。研究涉及蛋白质数据库检索、实验方案设计、蛋白质纯化及冷冻电镜图像分析等多个环节。其中，Claude帮助团队将Vault颗粒的纯化时间从传统流程所需的约3天缩短至90分钟，首个结构模型在34小时内完成。

Anthropic在10月27日披露其与六家药物研发机构开展合作，探索Claude在药物开发不同环节的应用。此次Vault研究进一步展示了其在基础生物学实验中的应用路径。

这项研究获得一种此前尚未被完整解析的蛋白质复合物结构，同时也展示了AI参与生物学研究的具体方式：模型能够连接数据检索、实验设计与结果分析，并在研究人员的指导下参与真实实验流程。这种能力有望进一步延伸至靶点研究、蛋白质工程和药物研发中的实验迭代环节。

从海量蛋白质序列中寻找Vault

Vault是一种体积较大的囊泡状蛋白质复合物，存在于几乎所有人体细胞中。自1986年被发现以来，其具体生物学功能仍未得到充分解释。研究者曾提出，它可能参与细胞内物质运输、细胞保护等过程，但目前尚无定论。

此前，研究人员已经在原核生物及其相关病毒中发现了与Vault蛋白存在进化关联的蛋白质序列，但这些蛋白是否能够组装成完整的Vault结构，仍缺乏直接证据。

Anthropic此次研究选择从噬菌体入手。噬菌体是一类感染细菌的病毒，其蛋白质需要借助细菌宿主完成表达。研究团队希望找到能够形成Vault结构的候选蛋白，并利用原核生物生长速度较快、实验周期相对较短的特点，建立更容易开展研究的实验体系。

在这一过程中，Claude参与了大规模蛋白质序列检索与候选筛选。研究团队从约150亿条预测蛋白质序列中寻找目标，随后选取44种候选蛋白进行实验验证，最终确认了来自噬菌体的L05蛋白能够组装成Vault颗粒。

研究人员将L05蛋白在大肠杆菌中表达，并通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析其结构。结果显示，该Vault由96个相同蛋白质拷贝组成，总分子量约为950万道尔顿，是目前报道的原核生物中体量较大的蛋白质壳体之一。

作为对照，人类Vault由78个主要Vault蛋白拷贝组成。两者在尺寸、内部空间和蛋白质重复结构方面均存在差异。

Claude参与实验流程，缩短结构解析周期

这项研究更值得关注的部分，是Claude参与了从计算分析到实验操作方案设计的多个环节。

在研究初期，Claude协助搜索蛋白质数据库、设计DNA构建体，并帮助研究人员确定候选蛋白的实验验证路径。进入实验阶段后，Claude又参与优化蛋白质分离和纯化方法。

其中一个关键改进来自纯化流程。传统方法需要经过较为繁琐的样品处理，通常耗时约3天。Claude提出，可以尝试将破碎细胞后的混合物直接上样至层析柱，省去部分前置纯化步骤。研究人员对这一方案进行了评估和实验验证，最终将从细胞样品到冷冻电镜载网制备的流程压缩至约90分钟。

在结构解析阶段，Claude还参与处理冷冻电镜数据。研究团队利用相关软件分析大量颗粒图像，逐步重建蛋白质复合物的三维结构。Anthropic披露，首个完整结构模型在34小时内生成，而按照团队的估计，传统流程通常需要数周才能完成这一阶段的工作。

在获得完整结构后，研究团队进一步通过蛋白质变体实验验证Vault的组装机制。团队设计了15种L05蛋白变体，其中多数针对相邻蛋白质分子的接触区域进行改变。实验发现，部分位于颗粒顶部的单点变化就足以阻止壳体正常闭合，使原本封闭的Vault变成开放的花环状颗粒。

研究人员还通过增加蛋白质内部的重复片段，改变Vault的尺寸。L05蛋白原本包含7个重复单元，团队复制其中两个片段，将重复单元增加至9个，成功组装出更大的Vault颗粒，其内部容积增加约20%。这一实验表明，Vault的结构具有一定的工程化改造空间，也为理解其在进化过程中可能发生的尺寸变化提供了线索。

AI参与科研的边界在扩展，但需准确的专业判断

此次研究不仅解析了Vault的三维结构，Claude还帮助研究人员识别出蛋白质内部一个此前未被注意到的小分子口袋。冷冻电镜图谱显示，其中存在一种形状与辅酶A相似、但身份尚未确定的小分子。这为进一步研究Vault的生物学功能提供了线索。

Anthropic认为，Vault的中空结构未来有望被开发为纳米胶囊，用于递送酶等生物分子。不过，Vault在天然宿主中的形成机制及具体生物学功能尚未明确，研究人员也未证明其在自然环境中承担物质运输或递送作用。未来能否将其改造为稳定、可控的纳米载体，并实现酶等生物分子的有效装载与递送，仍需要进一步的工程化研究和实验验证。

Anthropic表示，此次研究展示了一种新的科研协作方式。其团队指出，成员此前缺乏大型蛋白质复合物研究经验，结构生物学方面的知识储备也有限，Claude通过提供专业知识检索、实验方案设计和数据分析支持，帮助团队推进了此前不熟悉的研究任务，并快速完成原本需要更长时间的分析工作。整个项目从候选筛选、样品制备到完成首个原核生物Vault结构解析，用时不到四个月。

不过，AI参与实验科学时，Claude并非每次都能给出正确答案。研究过程中，Claude曾提出含有干扰DNA进入细胞成分的培养基方案，导致项目延误两周；在早期冷冻电镜数据处理中，也曾跳过标准步骤，生成了存在问题的结构图谱。研究人员需要及时识别并纠正这些错误。

Anthropic团队将实验记录反馈给模型训练人员，帮助其了解Claude在科研任务中的错误，并改进模型训练数据。随着新版本模型陆续推出，Claude在相关任务中的表现有所提升，在DNA构建体设计中出现的错误减少，对实验潜在风险的识别能力也有所改善。

因此，这种科研协作方式目前仍需依赖研究人员的专业判断。Anthropic团队总结道，在熟悉的研究领域，研究人员能够较快识别Claude的错误；而在知识储备相对不足的环节，这些错误则可能带来额外的时间成本。

换言之，Claude并未帮助研究团队消除专业判断不足所带来的风险。

过去，AI药物研发的讨论较多集中在蛋白质结构预测、分子生成、靶点识别和候选化合物筛选等计算任务。此次研究让AI围绕一个具体科学问题，持续参与文献与数据库检索、实验方案设计、样品制备方法优化以及实验数据处理，将不同环节连接起来。

对AI制药行业而言，未来值得观察的指标，也将包括模型能否持续改善实验效率、提高研发迭代质量，以及能否帮助研究团队获得此前难以实现的实验结果。