随着过去三十多年间的技术发展，读取特定DNA序列这件事变得越来越容易。然而，拿到序列只是第一步。在DNA与疾病之间，还隔着复杂的调控机制：哪些基因变异真正在影响健康，它们在哪类细胞中发挥作用，又是通过怎样的路径最终导致疾病？这些中间环节，长期以来隐藏在基因序列的深处，很难被看清。

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如今，三项同时发表于《自然》的研究从不同层面系统解析了这些隐藏环节。三项研究都依托于一个名为TenK10K的项目，该项目对近两千名参与者进行测序，并利用单细胞技术检测了超过500万个免疫细胞的基因活性。总体来看，研究人员将数千万个遗传变异定位到了特定细胞类型，并识别出近1500个可能与疾病相关的基因。这些发现为自身免疫病、神经退行性疾病、癌症等疾病的精准医学和药物研发开辟了新的路径。

在TenK10K项目中，研究者主要通过将遗传变异与特定细胞类型中的基因表达变化进行逐个比对，用以追踪遗传变异在哪些细胞中发挥作用，并尝试将它们与16种疾病和44项血液特征联系起来。

第一项研究揭示了常见和罕见基因变异如何影响特定免疫细胞类型中的基因活性。研究团队重点分析了2.1万个基因，发现了超过18万种由常见和罕见变异引起的基因表达效应。在具有这些表达效应的基因中，近5000个在此前规模最大的全血研究中，未发现其活性与基因变异相关。

他们将上述发现与16种疾病（包括癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病）的遗传研究进行了比较。结果显示，有893个基因与疾病或血液特征相关。其中许多基因的活性仅见于特定类型的细胞，而非所有血液细胞，这或许可以解释为什么早期的全血研究未能发现它们。例如，一个增加OSM基因表达的遗传变异，仅在自然杀伤细胞中发挥作用，同时会提高患炎症性肠病的风险。这种细胞类型特异性的分析，揭示了以往研究无法触及的致病路径。

但基因序列只是第一层调控。还有大量长期被忽视的区域，它们不编码蛋白质，却在基因调控中扮演重要角色。第二项研究将目光投向了串联重复序列。这类重复的DNA片段占据了比所有蛋白质编码基因还多的空间，但由于技术限制，过去很难精确分析。研究团队发现了超过6.9万个与基因表达变化相关的串联重复序列变异。他们还发现，200多个基因所含的重复DNA序列可能有助于解释与免疫和血液特征相关的遗传联系，从而揭示出治疗多种疾病的潜在新靶点。

第三项研究进一步探索了染色质可及性这一调控层面。染色质可及性反映了细胞内DNA的开放或紧密程度，并决定哪些基因可被激活或关闭。研究团队鉴定出超过24万个与染色质可及性相关的基因变异。随后，他们将其中超过2.8万个DNA区域与其调控的基因关联起来。重要的是，研究团队发现，与仅关注基因活性相比，关注染色质可及性能够解释多达23%的疾病相关基因区域的潜在作用。

研究者指出，这些发现有望从根本上帮助改变人们对疾病的认知：当能够更加明确哪种基因变异导致疾病、它在哪类细胞中起作用、以及怎样发挥作用时，科学家就能识别出对特定疗法产生反应的患者，并针对此前未知的靶点开发药物。

目前，三项研究的数据已向全球科研人员开放。相关数据已被用于开发理解生物学和疾病机制的新工具，并有望在未来多年内成为研究人员的重要基础资源。他们未来计划进一步扩大TenK10K项目的参与人数和分析的疾病范围，并增加参与者的遗传多样性，使研究结果能代表更多不同背景的人群。

参考资料：

[1] Cuomo, A.S.E., Spenceley, E., Tanudisastro, H.A. et al. Rare and common genetic variants shape single-cell immune gene expression. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-10721-2

[2] Tanudisastro, H.A., Cuomo, A.S.E., Weisburd, B. et al. Tandem repeat variation shapes immune cell type-specific gene expression. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-10438-2

[3] Xue, A., Fan, J., Dong, O.A. et al. Genetic variants shape single-cell chromatin accessibility and disease risk. Nature (2026). //doi.org/10.1038/s41586-026-11173-4

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