HILUS试验——超中心型肺部肿瘤行立体定向体部放疗的前瞻性北欧多中心Ⅱ期研究

The HILUS-Trial—a Prospective Nordic Multicenter Phase 2 Study of Ultracentral Lung Tumors Treated With Stereotactic Body Radiotherapy

Journal of Thoracic Oncology 2021;16(7):1200–1210 DOI: 10.1016/j.jtho.2021.03.019

第一作者：Karin Lindberg, MD, PhD

摘　要

引言胸部肿瘤邻近中央气道时，行立体定向体部放疗（SBRT）存在发生严重毒性的风险。本文报告一项前瞻性多中心Ⅱ期试验，纳入距近端支气管树 1 cm 以内的肿瘤，主要终点为局部控制，次要终点为毒性。

方法处方剂量为 7 Gy × 8 次，处方至包绕计划靶区（PTV）的 67% 等剂量线。患者被划分为A 组（肿瘤距主支气管和气管 ≤ 1 cm）或B 组（其他所有肿瘤）。对治疗相关死亡的危险因素进行单因素分析，并建立 Logistic 回归模型，分析致死性支气管肺出血与主支气管和气管受量的关系。

结果共 65 例患者（A 组/B 组，n = 39/26）纳入评估。肿瘤与近端支气管树之间的中位距离为 0 mm（0～10 mm）。2 年局部控制率为 83%。22 例患者出现 3～5 级毒性，其中 10 例为治疗相关死亡（支气管肺出血 n = 8；肺炎 n = 1；瘘 n = 1）。主支气管与气管联合结构的照射剂量以及肿瘤距主支气管的距离是重要危险因素。剂量建模显示，主支气管与气管联合结构“最热”0.2 cc 的最小剂量是致死性支气管肺出血最强的预测因子。

结论基于本文数据，7 Gy × 8 次（处方至包绕 PTV 的等剂量线）不应用于距主支气管和气管 1 cm 以内的肿瘤。B 组类型的肿瘤可在个体化风险-获益评估的基础上考虑采用该方案治疗，并将主支气管和气管的最大剂量控制在 2 Gy 分次等效剂量（EQD2）70～80 Gy 左右。

关键词：立体定向；SBRT；超中心型；中心型；肺部肿瘤

引　言

对周围型肺部肿瘤行立体定向体部放疗（SBRT）可获得较高的局部肿瘤控制率，且不良反应有限1,2。然而，将该技术用于中心型肿瘤仍有争议，因为早期尝试导致了高级别毒性反应的发生率升高3。此后的分析则显示，在采用改良分次方案的前提下，≥ 3 级不良反应的发生率处于可接受的水平4；而前瞻性RTOG 0813 试验的结果支持对此类肿瘤使用12 Gy × 5 次5。但是，由于“中心型”的定义不够严格，中度中心型肿瘤常与超中心型肿瘤被一并评估，而后者已被明确为高级别毒性反应的危险因素6-10。因此，SBRT 在中心型肺部病灶中的应用仍未完全阐明。需要高质量的科学研究证据来判断哪些肿瘤可以安全治疗，并界定中央胸部结构不同部位的最大耐受剂量。

本文报告前瞻性北欧 HILUS 试验的结果——这是一项开放、非随机Ⅱ期试验，患者接受风险适应性 SBRT，治疗位于近端支气管树（PBT）1 cm 以内的肿瘤。

材料与方法

患者队列

北欧 HILUS 试验于 2011 年 7 月至 2016 年 3 月间在瑞典、丹麦和挪威的 9 个中心纳入患者。主要终点为 6、12 和 24 个月时的局部控制，次要终点包括毒性和总生存（OS）。纳入标准为：中心型、不可手术的原发性肺癌，或其他任何实体瘤的转移灶。中心型定义为距隆突、主支气管、中间支气管和叶支气管（即 PBT）1 cm 以内的区域（图 1）。中心型病灶的最大径为 5 cm。对于原发性肺癌，靶区需经细胞学证实，或经影像学证实，即依据连续 2 次计算机体层摄影（CT）显示局部生长，且 18F-氟脱氧葡萄糖 PET（18F-FDG-PET）显示摄取增高。对于转移灶，则要求存在局部进展。其他要求包括：预期生存 ≥ 3 个月、年龄 > 20 岁、WHO 体力状态（PS）0～2 分，并签署书面知情同意书。允许既往或同期对其他非中心型肿瘤行放疗，前提是不违反危及器官（OAR）的剂量限值且各计划靶区（PTV）不相互重叠。不纳入以下患者：CT 上可见肿瘤穿透主支气管壁者、适合根治性放化疗者，以及已知脑转移者。不允许同期抗肿瘤治疗。

SBRT 前的诊断性检查与 SBRT 后的随访

SBRT 前所有患者均接受体格检查并评估基线症状分级、胸部及上腹部 CT、心电图、动态肺功能检查，并在条件允许时行 18F-FDG-PET。SBRT 后第 1～2 年内每 3 个月随访 1 次，此后 3 年内每 6 个月随访 1 次，行临床检查和 CT 扫描。毒性按美国国立癌症研究所《不良事件通用术语标准》4.0 版分级。肿瘤疗效评价采用《实体瘤疗效评价标准》1.1 版。随访期间定期行 18F-FDG-PET、心电图和肺功能检查。研究经各国伦理委员会批准（注册号：2011/676-31/3），所有患者均签署书面知情同意。

放射治疗

最常用的体位固定方法为立体定向体部框架，或真空垫联合翼形板。4 个中心使用了腹部加压。于自然呼吸状态下采用 4 维 CT 或透视评估肿瘤运动。治疗计划 CT（平扫或增强）在 PTV 和支气管树范围内的重建层厚 ≤ 3 mm，在这些结构以外的重建层厚 ≤ 5 mm。治疗约在2 周内完成，共 8 次，间隔 1～3 天，每周不超过 4 次。每次治疗前行锥形束 CT，以验证并校正治疗床上的位置。

处方剂量（所有中心型靶区均为7 Gy × 8次）投照至约67%等剂量线（相对于最大剂量［Dmax］），并尽可能贴近地包绕 PTV，使靶区中心的 Dmax 约为处方剂量的 1.5 倍。除 1 例患者违反方案使用 6 MV 与 10 MV 光子组合外，治疗计划均使用 6 MV 光子。剂量计算采用各向异性解析算法或坍缩锥算法。治疗技术包括容积旋转调强放疗、调强放疗和固定野（补充表 1）。

靶区勾画

通常大体肿瘤体积（GTV）与临床靶区（CTV）均包含肿瘤实体。PTV 由 GTV 或 CTV 外放（一般为 5～10 mm），或由内靶区外放 5～10 mm 构成（补充表 1）。OAR 由各中心在治疗前勾画，包括肺、食管、脊髓、心脏、气管和主支气管。试验启动前进行了模拟运行（dummy run），以核实各中心勾画的一致性。勾画指南和 OAR 剂量限值见补充表 2。

优先级、剂量指南与危及器官的剂量限值

方案基于优先级的层级结构设计，以优化靶区剂量覆盖与 OAR 剂量限值之间的平衡。最高优先级为对脊髓、气管和对侧主支气管的硬性剂量限值，其次为靶区的剂量覆盖。一般而言，至少 95% 的 PTV 应被 95% 的处方剂量覆盖；但若 OAR 突入 PTV 内，则 PTV 和 CTV 的最小剂量应分别至少达到处方剂量的 80% 和 85%（补充图 1A～C）。第三优先级为对剩余 OAR 的软性剂量指南。然而，即使第二、三优先级无法满足，只要在违反剂量指南与靶区覆盖不足之间取得了临床上可接受的平衡，患者仍可留在试验中。

最终分析中支气管剂量的估算

分析前，所有 OAR 均由研究组两名成员（CB 和 VG）重新勾画。由于尺寸较小，所有支气管结构均按高分辨率结构定义（Eclipse 治疗计划系统）。为更好地反映气管和主支气管壁的吸收剂量，将这些结构管腔的勾画范围外扩 2 mm。随后建立 3 个新的组合结构，用于最终剂量分析，具体如下：

结构 1：由气管管腔加同侧主支气管构成，部分患者还包括对侧主支气管；

结构 2：由结构 1 外扩 2 mm 构成；

结构 3：由结构 2 减去结构 1 构成，仅代表管壁本身。

结构 1～3 的吸收剂量以 2 Gy 分次等效剂量（EQD2）重新计算（α/β = 3 Gy）；分析指标包括 Dmax、D0.01cc（“最热”0.01 cc 的最小剂量）、D0.2cc（“最热”0.2 cc 的最小剂量）、D0.5cc（“最热”0.5 cc 的最小剂量）和 D1.0cc（“最热”1.0 cc 的最小剂量）。

共 30 例患者在试验治疗之前、同期或之后接受过其他方案的放疗，但位于研究体积之外。对其中 24 例患者，非研究治疗对结构 1（主支气管和气管）的剂量贡献 < 2 Gy，被认为无临床意义。对剩余 6 例患者，制作了计划叠加，以 EQD2（α/β = 3 Gy）评估两种治疗的累积剂量，并将该累积剂量用于分析。为评估其他胸部 OAR 的累积剂量，采用相同的叠加方法，但重点关注相应的 OAR。

统计学

患者被划分为 A 组（距主支气管/气管 ≤ 1 cm）或 B 组（其他所有患者）（图 1）。列联表变量的假设检验采用 χ² 检验，期望频数较小时采用 Fisher 精确检验。两个独立组间差异的比较采用非配对均数的 Student t 检验。生存率采用 Kaplan-Meier 法估计，并以 log-rank 检验比较。对时间依赖变量行 Logistic 回归分析，计算 OR 及其 95% 置信区间（CI）。此外，采用描述性统计和图表方法刻画数据特征。所有分析均使用 SAS 统计软件（SAS system for Windows 9.4，SAS Institute Inc.，Cary，NC）和 GraphPad Prism 8（GraphPad Software，San Diego，California）完成。以 p < 0.05 为差异有统计学意义。采用 Logistic 回归对致死性支气管肺出血风险与支气管剂量之间的关系进行建模（交互式统计网页）。

结　果

患者队列描述

试验共纳入 74 例患者，其中 65 例按方案完成治疗并纳入本分析。男女比例均衡，患者体力状态良好（83% 为 PS 0～1），原发肿瘤以非小细胞肺癌（NSCLC）为主（78%）。A 组（n = 39 例）和 B 组（n = 26 例）患者的基线特征见表 1。中位随访时间为 24 个月（3～76 个月）。A 组在初步毒性分析后于 2015 年 6 月停止入组。

肺门靶区描述与危及器官受量

按方案共治疗 68 个中心型肿瘤（靶区详情见表 1）。A 组肿瘤距主支气管的中位（范围）距离仅为 5 mm（0～10 mm），B 组则为 20 mm（12～35 mm）。24 例患者的肿瘤距主支气管 0～5 mm，15 例患者的肿瘤距主支气管 6～10 mm，26 例患者的肿瘤距主支气管 > 10 mm（图 1）。结构 1（即气管管腔加同侧主支气管）的中位 Dmax、“最热”0.01 cc 的最小剂量、“最热”0.2 cc 的最小剂量、“最热”0.5 cc 的最小剂量和“最热”1.0 cc 的最小剂量，按 EQD2（α/β = 3 Gy）计分别为 97 Gy（1.9～212 Gy）、85 Gy（1.5～210 Gy）、65 Gy（1.0～207 Gy）、53 Gy（0.8～203 Gy）和 41 Gy（0.6～194 Gy）。其他 OAR 以及结构 2、结构 3 的剂量见补充表 3。

图1（A）A 组和（B）B 组肿瘤的位置。红色表示 5 级毒性；绿色表示局部失败；蓝色表示无 5 级毒性且局部控制。

局部控制

共 64 例患者可评估局部控制（1 例患者在 SBRT 后 3 个月内死亡，未能进行影像学评估）。出现局部复发的肿瘤位置见图 1，局部控制的 Kaplan-Meier 曲线见图 2。6、12、24、36 个月时的局部控制率分别为 95%（95% CI：85%～98%）、85%（95% CI：72%～92%）、83%（95% CI：69%～91%）和 83%（95% CI：69%～91%）。A 组与 B 组的局部控制无差异（p > 0.05）（图 2）。9 例患者出现局部失败，其诊断依据分别为：仅 CT（n = 4）、PET-CT（n = 2）、CT 后追加 PET-CT（n = 3）。

图2（B）全队列以及（A）按 A 组、B 组划分（p > 0.05）的局部控制。Grp，组。

局部失败，其诊断依据分别为：仅 CT（n = 4）、PET-CT（n = 2）、CT 后追加 PET-CT（n = 3）。

毒性

共 65 例患者纳入毒性分析。最常见的基线症状为 1～2 级咳嗽、1～2 级呼吸困难和 1～2 级乏力（补充表 4）；最常记录的毒性反应为 1～2 级咳嗽、1～2 级呼吸困难和 1～2 级肺炎。14 例患者出现 3～4 级毒性。毒性症状见表 2；补充表 5 提供了出现 3～5 级毒性患者各 OAR 受量的详细信息。

共 10 例出现可能的 5 级毒性反应（咯血 n = 8、肺炎 n = 1、气管食管瘘 n = 1）（肿瘤位置见图 1）。单因素分析（补充表 6）显示，肿瘤与主支气管的距离，以及结构 1（即主支气管加气管管腔）的 D0.2cc、D0.5cc 和 D1.0cc，对总体 5 级毒性和致死性出血均具有统计学意义（p < 0.05）（结构 2、结构 3 以及肿瘤距叶支气管距离的单因素分析结果因结局不同而异，见补充表 6）。所检验的临床危险因素（年龄、PS、组织学类型、肿瘤大小）无论对总体 5 级毒性还是对 5 级出血均无统计学意义（p > 0.05）。发生 5 级出血的时间见图 3。

Variable

Grade 5 toxicity

Grad 5 bleeding

p

p

PS (0-1 vs 2)

0.7

0.4

Age (≤70yrs/>70yrs)

0.3

0.8

Histology (NSCLC vs Other)

0.3

0.5

Histology (NSCLC-SCC vs non SCC)

0.4

0.6

Tumor size

0.5

0.8

Distance tumor – trachea

0.3

0.4

Distance tumor – main bronchus

0.04

0.03

Distance tumor – lobar bronchus

0.03

0.08

Lumen of main bronchus/trachea (structure 1)

Dmax*

0.1

0.1

D0.01cc*

0.06

0.08

D0.2cc*

0.02

0.03

D0.5cc*

0.02

0.03

D1.0cc*

0.03

0.04

Main bronchus/trachea + 2mm

(structure 2)

Dmax*

0.1

0.1

D0.01cc*

0.1

0.1

D0.2cc*

0.05

0.07

D0.5cc*

0.04

0.05

D1.0cc*

0.04

0.06

Bronchial wall 2mm#

(structure 3)

Dmax*

0.1

0.1

D0.01cc*

0.08

0.09

D0.2cc*

0.04

0.04

D0.5cc*

0.08

0.1

D1.0cc*

0.3

0.4

靶区与主支气管的邻近程度作为 5 级出血危险因素的重要性，进一步体现为：距主支气管 0～5 mm 的肿瘤与距主支气管 > 10 mm 的肿瘤相比，5 级出血风险存在显著差异（p < 0.05）（图 3C）。

图3（A）按方案治疗的全队列、（B）按 A 组、B 组划分（p < 0.05）、以及（C）按肿瘤与主支气管之间距离划分（p < 0.05）的 5 级出血发生时间。Grp，组。

致死性支气管肺出血发生于 SBRT 后 2～22 个月（中位 15 个月）；受累患者几乎没有出现其他较低级别的不良反应。5 级毒性患者的临床资料、剂量体积直方图（DVH）和剂量计划见 ES（补充表 7 及补充图 2、3）。其中 1 例患者出现区域复发，并接受了针对肺部中央区域的追加放疗。1 例患者未进行局部控制评估。该例患者在 9 个月时出现气管食管瘘（整个随访期间还伴有多种其他 ≥ 3 级不良反应，如肺部感染、发热、4 级疼痛和 3 级呼吸困难），于试验治疗后近 2 年、在针对瘘的手术干预过程中死亡。中心复审时发现，食管意外地延伸进入 PTV，接受了 80 Gy 的最大物理剂量，远远超出方案的指南要求。

致死性支气管肺出血与支气管剂量的建模

结构 1（即气管加主支气管管腔）的剂量是支气管肺出血的最佳预测因子。该结构的剂量-反应模型见图 4A～C。

图4支气管肺出血的估计概率与主支气管加气管（管腔）支气管剂量（EQD2）的关系。（A）不同剂量指标（Dmax、D0.01cc、D0.2cc、D0.5cc、D1.0cc），其相应 p 值分别为 0.12、0.087、0.049、0.054 和 0.069。（B）为 D0.2cc 的具体估计值，（C）为 Dmax 的具体估计值，均包含 95% 置信区间和患者个体数据。1 例患者接受了 > 200 Gy 的剂量（Dmax 和 D0.2cc）且未发生 5 级事件；该患者产生的数据点代表极端值，未出现在 B、C 中。CI，置信区间；D0.01cc，“最热”0.01 cc 的最小剂量；D0.2cc，“最热”0.2 cc 的最小剂量；D0.5cc，“最热”0.5 cc 的最小剂量；D1.0cc，“最热”1.0 cc 的最小剂量；Dmax，最大剂量；EQD2，2 Gy 分次等效剂量。

生存

全队列的 1 年、2 年和 3 年 OS 率分别为 81%（70%～89%）、58%（44%～69%）和 50%（37%～62%）。A 组的 OS 劣于 B 组（p < 0.05，补充图 4A～C）。与 B 组相比，A 组患者更多因转移性疾病而接受治疗（38% 对 19%），较少针对原发、淋巴结阴性的 NSCLC 行根治性治疗（33% 对 62%）。

在这项针对超中心型肺部病灶的前瞻性Ⅱ期试验中，我们发现，采用 7 Gy × 8 次（处方至包绕 PTV 的 67% 等剂量线）的 SBRT 可获得较高的局部肿瘤控制率。与此同时，肿瘤距主支气管和气管 ≤ 1 cm 的患者出现致死性毒性反应的风险很高，且生存受损。

我们报告的2 年局部控制率为 83%，A 组与 B 组之间无差异，反映了该治疗在局部控制上的有效性，尤其考虑到该患者群体治疗选择有限。这一结果也与其他报道的 SBRT 结局具有可比性：总体上中心型原发性 NSCLC4,5以及专门针对超中心型肿瘤的研究所报告的 2 年局部控制率为 57%～100%，其中大多数 > 77%6-8,11-17。本试验同时纳入 NSCLC 原发肿瘤和其他实体瘤的转移灶；尽管纳入了 4 例结直肠癌转移（已知其对 SBRT 的放射抵抗性较高18），但除 1 例外，所有治疗失败均来源于 NSCLC。

共有34% 的患者出现 3～5 级毒性。本研究中 3 级不良反应最常见的是呼吸困难；但鉴于多数患者为肺功能减低的 NSCLC，这并不完全出乎意料，且不能排除其中至少部分由疾病本身或 COPD 所致。其他 3～4 级不良反应类型多样（表 2），其首要关注的 OAR 各不相同，因此难以确定这些患者共同涉及某一个特定的 OAR。与我们的经验一致，治疗超中心型肺部病灶存在 ≥ 3 级毒性的风险，文献报道其发生率为 0%～56%6,7；这一发生率的跨度较大，可能与肿瘤位置多样、治疗技术差异以及对 OAR 所采用的剂量限制不同有关。

我们最主要的顾虑是——如我们所推测——致死性毒性反应的高发生率，其中以8 例 5 级咯血为主。正如我们和其他报道所揭示的，致死性咯血是 5 级毒性最常见的形式6-10,19，且可能在放疗后 1 年以上出现5,9。此处的难点在于理解这种突发性出血的潜在生物学机制，以及它究竟源于正常组织受量过高，还是局部肿瘤生长或肿瘤坏死的后果。然而，所有 5 级出血患者在出血前均无局部复发的影像学征象；尽管被归入 A 组（而非 B 组）的患者更易发生致死性咯血（图 3B），但两组的局部控制并无差异（图 2B）。其中 2 例患者的尸检既未显示局部肿瘤生长的征象，也未能证实出血来源，尽管在其中 1 例患者中描述到主支气管坏死。

对于超中心型位置的定义尚无共识；依据所采用的定义不同，首要关注的 OAR 既可能是 PBT10,13-16,19-24，也可能是特指的主支气管8,9,17，以及其他中央胸部结构12,13,15,16,19,20,24。本研究结果显示，主要的风险器官是 PBT，提示主支气管或气管的损伤会导致高级别毒性反应风险增加。与我们的 A 组患者位置相似，另有 3 项研究专门探讨了邻近主支气管肿瘤的 SBRT8,17。首先，Tekatli 等8评估了 47 例接受 5 Gy × 12 次治疗的患者，其 PTV 与气管/主支气管重叠，报告了 21% 的可能治疗相关死亡，且无局部复发。其肿瘤位置与结局与本研究的 A 组患者相似（A 组毒性死亡 23%，2 年局部控制率 82%）。该团队随后与另一中心汇集数据进行剂量-反应建模，考察中心型肺部肿瘤 ≤ 12 分次疗程的临床与影像学毒性，结果显示：与主支气管和气管重叠的 PTV、COPD 以及支气管剂量与高级别毒性反应相关9。其次，Lischalk 等17对超中心型位置的定义也与本研究相似，其患者接受 35～40 Gy/5 次治疗，未报告致死性毒性，但局部控制较差。改良分次方案——50 Gy/4 次25、60 Gy/8 次12,15,20和 70 Gy/10 次25——所报告的毒性低于本研究。遗憾的是，这些报道未说明肿瘤是靠近主支气管还是叶支气管，而这一点值得关注，因为根据我们的结果，后一种情况似乎具有较低的高级别不良反应风险。

已报道的超中心型肺部肿瘤 SBRT 致死性咯血的临床危险因素包括：支气管内肿瘤生长6,7、鳞癌组织学类型6、贝伐珠单抗暴露6,7,19以及抗血小板/抗凝药物的使用6,7。本分析未能证实鳞癌组织学类型为危险因素。我们未评估 SBRT 前是否存在支气管内肿瘤生长；而按方案规定 SBRT 后禁用贝伐珠单抗，因此无法对其进行检验。对抗凝药物使用的解读并不可靠，因为仅在入组时记录，而出血发生于之后较晚的时间。对 1 例患者而言，具有已知出血副作用的依维莫司治疗，其作为致死性事件促发因素的作用不能排除。

对侧主支气管的剂量限值（6.1 Gy × 8 次）是基于既往评估放疗所致支气管损伤的研究选定的，该研究显示在相当于 6.5 Gy × 8 次的剂量以下未观察到肺不张26。致死性支气管肺出血与支气管剂量的建模结果显示，其与结构 1 的剂量显著相关。然而，从统计学角度看致死事件数量少、建模的置信区间宽（图 4B、C），以及致死性出血原因的不确定性，使得难以就大支气管的放射敏感性得出确定性结论。与计划剂量相比，在每日解剖情况未知时，累加各治疗分次的剂量可能更接近实际吸收剂量，从而能更好地估计支气管的耐受性。然而，由累积实际投照剂量获得的剂量限值，在以 PTV 代表几何不确定性的常规剂量计划中难以应用。

将我们的吸收剂量（基于计划剂量）与其他报道进行直接比较是困难的，因为这些报道或者采用了不同的结局定义8,9,27，或者报告的是 PBT 的剂量而非气管/主支气管的剂量9,12,14,16。然而，本研究的数据显示，除 1 例外，所有致死性咯血患者主支气管或气管的 Dmax 均 > 100 Gy（EQD2）；仅 1 例 5 级咯血患者的 Dmax < 70 Gy（EQD2）（图 4C）。这一点，结合“B 组仅 1 例（4%）被识别出致死性咯血，而 A 组有 7 例（18%）”这一发现，支持如下假设：B 组患者在主支气管/气管 Dmax 低于 70～80 Gy 的前提下，或许可以安全地接受治疗。然而，鉴于 A 组的高毒性特征，该方案用于此类患者存在过高的严重不良反应风险，不宜推荐。对这些患者的治疗，需要在将 OAR 剂量控制在耐受水平以下与维持充分的靶区剂量覆盖之间取得平衡。然而，本研究无法为距主支气管和气管 ≤ 1 cm 的肿瘤提供这样的剂量限值，且局部控制的初步剂量建模未能得出结论（数据未提供）。因此，需要更多、更大样本的数据；希望正在进行的、针对超中心型肿瘤的剂量递增 SUNSET 试验能为中央胸部结构的剂量限值提供进一步指导28。

在我们的分析中，A 组与 B 组的 OS 存在差异。这不能完全由 5 级毒性反应解释，因为 A 组因其他原因死亡也更为常见（数据未提供），这可能反而反映了 A 组所治疗的肿瘤分期较 B 组更晚。与我们的发现相反，Stam 等27在按 A、B 组定义对患者非肿瘤死亡的分析中，未能从统计学上证实这一差异，但其队列规模有限。

本研究有多项优势，包括前瞻性设计、详细的治疗方案、严格的中心型定义，以及对所有 OAR 的中心化重新勾画。毒性评估采用预先设定的毒性项目在每次访视时进行分级，以确保全面审查。局限性包括：患者样本量相对较小、事件数有限，以及致死性出血原因存在不确定性。我们还允许在本研究中治疗原发肿瘤、淋巴结和远处转移灶，这限制了对生存的解读。研究纳入了体质虚弱的患者，因此其随访有限。

总之，对于距主支气管和气管 1 cm 以内的肿瘤，采用 56 Gy/8 次、剂量分布不均匀的方案治疗，存在发生高级别毒性反应的高风险，因此该方案不应再用于此类肿瘤。然而，基于本文数据，对 B 组肿瘤（即距 PBT ≤ 1 cm、但距主支气管和气管 > 1 cm 的肿瘤）采用该方案治疗，同时将主支气管和气管的 Dmax 控制在 EQD2（α/β= 3）70～80 Gy，可能具有可接受的毒性风险和良好的局部控制。

补充数据

说明：如需获取本文的补充材料，请访问《Journal of Thoracic Oncology》在线版（www.jto.org）及 //doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.019。

表 1　患者队列特征（符合方案分析）

患者与靶区特征

全队列

A 组

B 组

n 或中位数（范围）%

n 或中位数（范围）%

n 或中位数（范围）%

患者特征

患者数，n

65（100）

39（100）

26（100）

男/女，n

37/28（57/43）

21/18（54/46）

16/10（62/39）

年龄，岁，中位数

70（49～91）

69（50～91）

71（49～85）

ECOG-PS 0～1/2/ND，n

54/10/1（83/15/2）

35/3/1（90/8/2）

19/7/0（73/27/0）

FEV1，L，中位数

1.5（0.5～4.6）

1.7（0.8～4.0）

1.3（0.5～4.6）

原发肿瘤

LC-ADCA，n

17（26）

10（27）

7（27）

LC-SCC，n

19（29）

13（33）

6（23）

LC-NS，n

15（23）

6（15）

9（35）

RCC，n

8（12）

6（15）

2（8）

CRC，n

4（6）

2（5）

2（8）

其他，n

2（3）

2（5）

0（0）

肺门靶区特征

肺门靶区数，n

68（100）

42（100）

26（100）

肺门靶区类型，原发 LC/淋巴结/转移

36ᵃ/24/8（53/35/12）

17ᵃ/20/5（40/48/12）

19/4/3（73/15/12）

距 PBT（任一部位），mm，中位数ᵇ

0（0～10）

0（0～6）

6（0～10）

距主支气管，mm，中位数ᵇ

8（0～35）

5（0～10）

20（12～35）

距叶支气管，mm，中位数ᵇ

1（0～20）

0（0～20）

6（0～10）

PTV 与主支气管重叠，nᵇ

23（34）

23（59）

0（0）

PTV 与 PBT 重叠，nᵇ

49（75）

35（87）

14（54）

大小，mm，中位数ᶜ

22（9～54）

20（9～48）

23（10～54）

GTV，cc，中位数ᶜ

7.5（0.6～48.2）

6.2（0.6～48.2）

8.8（0.9～38.6）

CTV，cc，中位数ᶜ

10.8（0.7～94.4）

9.7（0.7～94.4）

11.7（2.0～76.9）

PTV，cc，中位数ᵈ

43.1（9.8～180.0）

40.3（9.8～167.0）

45.5（12.8～180.0）

GTV 平均物理剂量，Gy，中位数

79（62～87）

79（62～87）

80（68～87）

PTV 最小物理剂量，Gy，中位数

43（15～56）

41（15～49）

47（23～56）

细胞学证实，nᵇ

42（65）

24（62）

18（69）

非肺门靶区特征

非肺门肺部靶区数，n

21（—）

17（—）

非肺门非肺部靶区数，n

注：ᵃ 1 例患者在 NSCLC 后出现非淋巴结复发；ᵇ 按患者分析（距离取最近的靶区）；ᶜ 基于 68 个肿瘤/GTV/CTV；ᵈ 基于 66 个 PTV。

ADCA，腺癌；CRC，结直肠癌；CTV，临床靶区；ECOG，美国东部肿瘤协作组；FEV1，第 1 秒用力呼气容积；GTV，大体肿瘤体积；LC，肺癌；ND，未做；NS，未特指；PBT，近端支气管树；PS，体力状态；PTV，计划靶区；RCC，肾细胞癌；SCC，鳞状细胞癌。

表 2　记录到的最大毒性（归因于 SBRT）

毒性症状

1 级

2 级

3 级

4 级

5 级

n

n

n

n

n

预设毒性

肺不张

20

9

支气管肺出血

1

2

8

咳嗽

16

21

呼吸困难

16

15

7

乏力

10

8

2

1

发热

2

1

1

FEV 下降ᵃ

16

2

肺部感染

1

6

1

1

1ᵇ

疼痛

9

5

2

1

心包积液

胸腔积液

12

肺炎

20

9

1

1

1

肺纤维化

22

3

室性心律失常

1

非预设毒性

心房颤动

1

房室传导阻滞

1

支气管阻塞

3

支气管狭窄

1

COPD 加重

1

吞咽困难

3

1

脓胸

1

胃溃疡

1

黏液

3

气胸

1

其他ᶜ

注：ᵃ 1 级：基线值的 90%～75%；2 级：基线值的 75%～50%。ᵇ 另有 5 级咯血。ᶜ“其他”包括：皮肤干燥 1 级（n = 1）、食管炎 1 级（n = 1）、肋骨骨折 1 级（n = 1）、恶心 1 级（n = 1）、CT 影像学改变 1 级（n = 1）、皮疹 1 级（n = 1）及 2 级（n = 1）、复发性麻痹 1 级（n = 1）、喘鸣 2 级（n = 1）、吞咽困难 1 级（n = 1）、椎体压缩性骨折 2 级（n = 1）。

COPD，慢性阻塞性肺疾病；CT，计算机体层摄影；FEV，用力呼气容积。

附录　缩略语对照表

缩略语

英文全称

中文

SBRT

stereotactic body radiation therapy

立体定向体部放疗

PBT

proximal bronchial tree

近端支气管树

OAR

organ(s) at risk

危及器官

PTV

planning target volume

计划靶区

GTV

gross tumor volume

大体肿瘤体积

CTV

clinical target volume

临床靶区

ITV

internal target volume

内靶区

Dmax

maximum dose

最大剂量

EQD2

equivalent dose in 2 Gy fractions

2 Gy 分次等效剂量

DVH

dose-volume histogram

剂量体积直方图

LC

local control

局部控制

OS

overall survival

总生存

PS

performance status

体力状态

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

美国东部肿瘤协作组

FEV1

forced expiratory volume in 1 second

第 1 秒用力呼气容积

NSCLC

non-small cell lung cancer

非小细胞肺癌

LC-ADCA

lung cancer, adenocarcinoma

肺腺癌

LC-SCC

lung cancer, squamous cell carcinoma

肺鳞状细胞癌

LC-NS

lung cancer, not specified

肺癌，未特指

RCC

renal cell carcinoma

肾细胞癌

CRC

colorectal cancer

结直肠癌

COPD

chronic obstructive pulmonary disease

慢性阻塞性肺疾病

CI

confidence interval

置信区间

OR

odds ratio

比值比

UVA

univariate analysis

单因素分析

CT

computed tomography

计算机体层摄影

FDG-PET

fluorodeoxyglucose positron emission tomography

氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像

ND

not done

未做

ES

electronic supplementary material

电子补充材料

一、文章提供的重要观点&结论

1. 疗效结论：采用7 Gy×8次（总56 Gy）的SBRT方案治疗超中心型肺癌，肿瘤局部控制率尚可；A、B两组局部控制率没有统计学差异。但该人群SBRT的核心风险不是普通放射性肺炎，而是致死性5级大咯血，这是该研究最核心的警示结论。

2. 风险预测结论：主支气管、气管管壁的EQD₂剂量、Dmax是致死性大咯血最强的独立预测因子；肿瘤距离气道＜10 mm，是5级咯血的高危因素，距离越近，大出血风险越高。

3. 剂量限制结论：7 Gy×8次这套方案不能不加选择用于紧贴主支气管、气管1 cm内的超中心肿瘤；需要严格限制气道结构的用量，必须把主支气管/气管的最大剂量控制在安全阈值以内。

4. 毒性区分结论：常规放射性肺炎（5级肺毒性）发生率低、风险可控；致死性大出血和放射性肺炎是两套独立的不良事件体系，不能用常规肺毒性评估来预判咯血风险。

5. 生存结论：该队列的OS整体尚可；但一旦发生5级气道大出血，几乎是致命结局，出血中位发生时间在SBRT后15个月左右，存在迟发性风险。

二、支撑结论的证据/理由

1. 前瞻性多中心队列数据：入组64例可评估局部控制的超中心肺癌患者，规范随访，有完整的局部控制生存曲线、大出血风险生存曲线，直观展示随着气道剂量升高，咯血风险持续上升。

2. 精细的气道结构剂量分割建模：作者没有只看全肺V20这类常规参数，专门把气道拆分为3套解剖结构模型（气管、主支气管、叶支气管），分别计算Dmax、D0.2cc、D0.5cc、D1.0cc的EQD₂，通过Logistic回归证明：气道小体积高剂量，和致死咯血显著相关。

3. 分层对照分析：

- 按肿瘤-气道距离分层：0–5 mm、6–10 mm、＞10 mm三组，距离越近，5级咯血风险显著升高；

- 分组A/B对比，两组局部控制无差异，但高气道剂量组咯血风险明显更高；

4. 统计学模型验证：建立剂量-风险模型，拟合EQD₂和5级咯血发生概率的量效曲线，明确风险随剂量单调上升；而年龄、病理类型、PS评分这些临床特征，和致死咯血没有显著相关性。

5. 事件特征佐证：所有致死性咯血病例，均无肿瘤快速进展、感染等其他明确诱因，支持放疗导致气道壁损伤、血管破溃是出血的核心机制。

三、方法学值得学习的亮点

1. 精准的人群定义：明确定义「超中心型肺癌」（距气管/主支气管≤1 cm），这个人群既往SBRT数据很少，精准锁定临床争议难点，选题非常聚焦。

2. 危及器官（OAR）精细化勾画思路（最大亮点）

常规放疗只勾画全肺、气管整体；本研究把气道分段、分体积（0.01cc、0.2cc、0.5cc、1cc）计算点剂量、小体积高剂量参数，而不是只看平均剂量，抓住了“气道局部高剂量击穿管壁”这个关键，给OAR限量提供了新思路。

3. 终点设置兼顾疗效+独特晚期毒性

主要终点是局部控制；专门把5级致死性咯血作为独立的重点毒性终点，而不是只记录肺炎、食管炎，针对该特殊人群最致命风险设计随访和终点。

4. 前瞻性、多中心Ⅱ期设计：多中心入组，减少单中心选择偏倚；预设统计方案、提前定义剂量参数、终点、统计模型，不是回顾性事后分析。

5. 风险建模思路：用Logistic回归构建剂量-毒性预测模型，输出可视化的剂量-风险曲线，不仅描述“有没有毒性”，还回答剂量多高，大出血概率是多少，非常适合转化到临床剂量参考。

6. 生存图规范呈现：K-M曲线+风险表（Number at risk），分局部控制、咯血事件多维度绘图，分层清晰，临床可读性强，也是医学论文、科普图的范本。

四、研究存在的不足

1. Ⅱ期单臂探索性研究，无随机对照：没有设立别的分割方案对照组（比如常规分割放疗、更低剂量SBRT），无法直接证明7Gy×8次方案对比其他方案孰优孰劣，只能描述这个方案下的疗效和毒性。

2. 样本量偏小：总共仅64例可评估病例，致死咯血事件数有限，剂量阈值只能作为假说/警示，不能直接作为强证据写入指南，外部验证不足。

3. 随访时间有限：迟发性咯血可以在放疗后2–5年发生，本研究长期随访数据不足，远期大出血风险可能被低估。

4. 解剖勾画的可重复性问题：气道管壁薄层小体积勾画（D0.2cc这类）非常依赖医师勾画水平，不同中心、不同医师勾画结果会有差异，模型很难直接复制推广。

5. 混杂因素无法完全排除：没有统一记录患者是否合并慢阻肺、支气管扩张、抗血小板/抗凝药物使用史（这些本身会增加咯血风险），虽然基线无统计学差异，但无法完全消除干扰。

6. 只回答风险，没有给出成熟的替代方案：文章只提示“高气道剂量危险”，没有验证哪一套分割方案、哪一个确切安全阈值可以平衡局部控制和咯血风险，只给了风险信号，没给出最优解决方案。

五、对临床工作、科研的启发

✅ 临床工作层面

1. 超中心肺癌SBRT不要照搬外周肺癌经验：外周肺SBRT重点防放射性肺炎；紧贴大气道的肿瘤，首要警惕迟发性致死大咯血，不能只看肺V20、MLD，必须单独评估气管、主支气管小体积高剂量（D0.2cc、Dmax）。

2. 剂量沟通与知情告知：给这类患者做SBRT知情时，除了肺炎，一定要重点交代：放疗后数月到数年都存在迟发致命咯血风险，不是早期急性反应。

3. 计划优化思路：做放疗计划时，主动去看气道管壁的局部热点；如果主支气管Dmax、小体积EQD₂很高，要主动调整计划、换分割方案，不要一味追求肿瘤剂量。

4. 随访侧重点：这类患者随访不能只复查CT看肿瘤；需要警惕突发咯血，提前做好急救预案。

✅ 科研层面

1. 选题启发：盯着“小众高危亚组”：大家都在做普通外周肺癌SBRT，而超中心、近气道肿瘤是临床痛点、证据缺口，这类细分人群很容易产出有价值的研究。

2. OAR研究思路：对于空腔脏器（气道、食管、肠道），比起平均剂量，小体积最高点剂量往往才是严重晚期毒性的关键；后续做空腔器官放疗毒性研究，可以借鉴这种分体积、分段解剖建模的方法。

3. 毒性终点设计：不要只套用通用的CTAE毒性表，针对特定人群识别专属致命不良事件，单独作为研究终点，更容易产出有临床冲击力的结论（这也是这篇文章能发高分的关键）。

4. 临床转化方向：可以进一步开展：外部队列验证这个咯血预测模型；或者开展随机研究，对比不同分割方案（大分割vs常规分割）在超中心肺癌中的安全性；也可以联合影像（气道壁增强、血管重建），把解剖+剂量联合构建更好的咯血预测模型。

◆崔伟医生 个人简介 ◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获2021、2022、2024年度“年度好大夫”称号

• CSCO“35 under 35”优秀青年肿瘤医生全国百强

• “健康中国2030”肝癌介入科普行动专家顾问团成员

• 《经皮胆道腔内射频消融治疗恶性胆道梗阻中国专家共识》执笔人

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

门诊信息

周三上午：院本部微创介入科肺结节与肺癌门诊 509诊间

周三下午：院本部东川肿瘤综合介入门诊 433诊间

患者免费问诊方式

一：微信扫码关注网上诊室，按下图右方操作步骤填写资料免费问诊；

二：直接扫描下方二维码或微信搜索doctorcuiwei或13392120659添加小崔哥个人私信进一步沟通。

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