研究分享

这是2022年发表在《肿瘤外科年鉴》上的一篇文章，作者Jessica S. Donington教授是美国芝加哥大学医学院胸外科主任。

文章的标题非常明确：手术在驱动基因阳性的进展期非小细胞肺癌综合治疗中的作用日益重要。

通篇看下来，我整理了几个非常重要的观点。

晚期肺癌的异质性

作者提出，将所有的Ⅳ期患者笼统地归为一类并采用统一的治疗策略已经不太恰当。

这个观点在我过去的科普中已多次提及：肿瘤负荷越大，异质性越明显。

打个比方，一家三口，一天到晚聚在一起吃饭，异质性并不明显，大家的口味都很接近。

那么，如果延伸至一个小区，或者一个县城，一个省份，甚至一个国家呢？

范围越大，纳入的人数越多，人与人之间的异质性也就越来越明显。

所以，在面对处于进展期的肺癌患者时，我们往往需要采用联合治疗的策略。

早期可能单纯做手术就可以，进展期采用手术加辅助。但如果到了晚期，以前是靶向，现在是靶向加化疗，甚至仅采取靶向加化疗也不一定完全杀得死肿瘤，最后可能还需要做手术，大概是这样的一个治疗理念。

EGFR、ALK和ROS1突变

对于携带表皮生长因子受体（EGFR)、间变性淋巴瘤激酶（ALK)或ROS1驱动基因突变的NSCLC患者，可以采取靶向治疗＋局部治疗的方案。

尤其是针对原发灶的手术治疗，在Ⅳ期肺癌患者的治疗中具有突出的价值。

在这个问题上，作者指出，之所以要特别强调EGFR、ALK和ROS1的降期手术效果，主要是因为以下原因。

第一，携带这样驱动基因的患者通常体质较好，不怎么抽烟，肺部的基础情况也比较好，所以具备手术条件。

第二，携带这类驱动基因的患者往往可以通过靶向治疗获得很好的缩瘤效果，从而实现深度且持久的肿瘤缓解。

但是这种缓解对于不同病灶的效果是有区别的，它对转移灶更加敏感，却极少能够彻底清除肺部的原发病灶。在这种情况下，残余的肿瘤细胞必然更容易产生获得性的耐药。

这句话说得有点儿重，原文如下：

It is also known that residual tumor cells will eventually develop resistance to these agents, therefore local consolidative therapy is being used with greater frequency to eradicate the residual disease following initial therapy.

正因如此，针对此类患者开展针对原发肿瘤的外科干预，可以对远期疗效产生积极的影响。

转移性肿瘤

为什么手术在转移性肿瘤中尚未被广泛接受？

关于这一点，作者提出了两个观点。

第一，既往的外科证据多为回顾性研究。

第二，针对取得阳性数据的外科干预结果，部分学者将观察到的生存优势简单地归因于选择性偏倚。

具体而言，就是效果好的才会去做手术；而效果不好，也就不会选择手术。

所以它效果好并不是因为手术，而是因为本来效果就好。

第一个好理解，过去针对这部分数据，均来自于回顾性研究，缺乏前瞻性的研究结果。

但是这个观点在2025年世界肺癌大会结束后却已不再成立。

因为在这个肺癌界的盛会上，陈佩欣(Pei-Hsing Chen)教授发表了一项研究，证实针对EGFR敏感突变的肺腺癌，在靶向药有效的前提下，针对原发肿瘤开展外科手术（指的是primary tumor resection, PTR），可以提高治疗效果。

第二个理由，在这个随机对照临床研究的支持下，也同样站不住脚。因为随机对照本身的目的就是为了消除选择性偏倚。

转移患者也有治愈的可能

在文章的最后作者指出，当前的主流观点认为：寡转移非小细胞肺癌的良好预后主要源自于其本身有利的肿瘤生物学行为。

因为转移得不严重，所以效果才会好。因此，学界仅凭一些回顾性研究和小型的Ⅱ期实验，是否足以确定局部治疗可能带来真实的获益，对于此观点仍然存疑。但是我们必须认识到，如今这些局部干预治疗手段的并发症和死亡率已经极低。

我们医院最近接诊的几例患者都是在微创条件下做的手术，病人术后恢复也都很快。

我们不应该因为缺乏Ⅲ期随机对照临床研究的证据，就拒绝为经过严格筛选的合适患者提供局部干预的机会。

对于身体状况良好的寡转移患者，临床“治愈”理应成为治疗目标。

而且，鉴于手术能提供很好的局部控制效果，获取组织病理并用于进一步的分子分析，还可以在突变患者中清除主要的克隆来源，原发灶的手术切除理应被视为寡转移非小细胞肺癌综合治疗中的一个重要组成部分。

原文如下：

Most believe that favorable biology is the primary driver of improved prognosis in the oligometastatic NSCLC, and question if retrospective data and small phase II trials are enough to prove a true survival benefit for the addition of local therapies for stage IV NSCLC. We are at a time when these interventions carry minimal morbidity and mortality, and the lack of a randomized phase III evidence should not result in denial of local intervention in well-selected patients.Cure should be the goal for healthy patients with limited metastatic disease.Surgical resection of the primary tumor should be considered as an important aspect of oligometastatic NSCLCtreatment because of the exceptional local control and tissue acquisition provided by resection and in EGFR-mutated tumors the ability to remove the greatest source for acquired resistance.

看完这篇文章，我的心情很复杂，也很佩服作者。

早在2022年8月，他就提出了这样的观点，是需要很大的勇气的。

因为在那个时间节点，很多转移性肺癌降期手术的证据其实都还没有出来。

我经常提到的几个研究都是几百个样本量的大众数据报道：包括2022年来自

Scientific Report

Translational Lung Cancer Research

所以作者能提出这样的观点，很具有前瞻性。

其次，是他对于自己选择方向的坚守。

目前的肺癌药物开发速度确实很快，数据比过去好了很多，但耐药现象依然频发。

耐药的根源在哪里？不就是靶向药杀不死全部的肿瘤细胞吗？

既然如此，在积极控制的前提下，针对这部分残存细胞开展必要的手术切除，就是有价值的，在底层逻辑上也说得过去。

而在证据层面，我们现在已经有了大宗的临床研究甚至前瞻性数据的支持。

有朋友可能会说：“郑医生，前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究还没有哦！”

其实是有的，只是还在做而已。而且我相信，随着医学的发展，还会有更多高级别的证据出现。

但具体到个人而言，每个人都有自己的最佳干预时间窗口期，一旦错过，就不会再有第二次机会。此后需要面对的，可能就只剩下耐药后进展，以及对各种联合方案的尝试与探索了。

正如Donington教授所提到的，我们必须认识到，这些局部干预的手段所带来的并发症和死亡率已经很低，不应该因为缺乏Ⅲ期随机对照的临床研究的证据，就拒绝为那些经过严格筛选的合适患者提供局部干预的机会。

毕竟，人生是一条单行道。

就像刘若英在《后来》中唱的那样：有些人（事），一旦错过就不再，永远不会再重来……

内容来源：郑正有词话肺癌

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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